Estudo foi realizado no IQ da Unicamp a partir da observação da forma como o corpo humano processa medicamento
Em sua tese, o autor modificou a estrutura de terpenos (moléculas com propriedades antibacterianas, antitumorais e anti-inflamatórias essenciais para a indústria farmacêutica), simulando a forma como a natureza metaboliza diferentes tipos de compostos
Cientistas do Instituto de Química (IQ) da Unicamp desenvolveram uma metodologia que promete simplificar o acesso a substâncias com atividades biológicas e facilitar os testes de segurança durante o desenvolvimento de novos fármacos. O procedimento acaba de ser publicado no periódico Nature Communications e resultou do doutorado em Química de Victor Santana. Em sua tese, o autor modificou a estrutura de terpenos (moléculas com propriedades antibacterianas, antitumorais e anti-inflamatórias essenciais para a indústria farmacêutica), simulando a forma como a natureza metaboliza diferentes tipos de compostos.
Quando ingerimos alguma substância, as enzimas em nosso corpo entram em ação para realizar o metabolismo, isto é, o conjunto de reações destinadas a transformar o material consumido em energia ou em outras substâncias, chamadas de metabólitos. Esse processo é fundamental para a vida, pois influencia funções como respiração, circulação e reparo de tecidos, mas, enquanto muitos dos metabólitos resultantes são benéficos para o organismo, outros podem ter efeitos tóxicos. Exemplo disso é o que ocorre quando se metaboliza o paracetamol. Se ingerido em níveis recomendados, esse fármaco gera o metabólito analgésico AM404; em casos de superdosagem, outro metabólito, chamado NAPQI, é produzido em quantidade elevada, que o fígado não consegue neutralizar. Podendo, assim, causar danos como insuficiência hepática.
Por esse motivo, o processo de desenvolvimento de novos fármacos deve incluir uma fase de obtenção de todos os seus metabólitos, bem como a averiguação de seus possíveis efeitos para o organismo do consumidor. Este é um dos maiores gargalos da indústria farmacêutica, pois as principais metodologias empregadas envolvem a engenharia de enzimas, ou seja, a modificação ou a criação de novas enzimas com propriedades específicas – uma prática que tende a ser custosa – e também a síntese química das moléculas, processo voltado à construção de compostos complexos com o uso de reações químicas planejadas, mas que pode exigir uma quantidade bastante elevada de etapas.
Esse é o caso dos terpenos, compostos orgânicos presentes na maioria dos vegetais. A adição de átomos de oxigênio em pontos específicos do composto aumenta a sua eficácia biológica e o transforma em uma substância mais solúvel, que, portanto, circula com maior facilidade pelo organismo. No entanto, sua arquitetura dificulta a realização desse processo em laboratório, pois no caminho pode haver ligações mais reativas, que atrairão esse oxigênio. “Esses compostos têm esqueletos moleculares complexos, contendo muitos átomos, na casa de vinte carbonos e trinta hidrogênios. Então ser capaz de selecionar uma ligação carbono-hidrogênio específica para reagir é bastante desafiador”, explica Santana.
Visando resolver esse problema, o pesquisador observou a forma como o corpo humano processa o ácido valproico (C8H16O2) – medicamento empregado no tratamento de epilepsia – para desenvolver uma ferramenta que replicasse esse processo nos terpenos. Na natureza, as enzimas atuam como catalisadores, promovendo a construção de uma espécie de “degrau” nas moléculas do ácido valproico, o que permite a entrada de outros elementos químicos em pontos específicos do composto. Com isso em mente, o pesquisador substituiu as enzimas por catalisadores de paládio e de cobre, conseguindo chegar com apenas dois passos a pontos antes inacessíveis.
A função dos dois metais é promover a desidrogenação da molécula, ou seja, aproximar-se de uma ligação específica e arrancar átomos de hidrogênio. Com a saída do hidrogênio, a molécula forma uma ligação dupla entre os dois carbonos que restam (conhecida como olefina), que é muito mais reativa e facilita a entrada de elementos como o oxigênio. De acordo com o professor Emilio de Lucca, que orientou o estudo, os autores nomearam essa olefina de baliza, porque seu papel no processo se assemelha ao das balizas de partida na natação. “Assim como um nadador mergulha mais longe quando salta da baliza, a olefina permite a entrada de oxigênio em pontos mais distantes. A gente fez isso de forma cirúrgica e com apenas uma semana de trabalho”, revela o docente.
Para que o paládio e o cobre “soubessem” qual carbono atacar, os cientistas ajustaram esses catalisadores para interagirem com grupos diretores específicos das moléculas, responsáveis por guiar o percurso em direção à ligação carbono-hidrogênio selecionada. Os pesquisadores comparam o papel desses grupos com o de jogadores de futebol que atuam no meio de campo, responsáveis por conduzir a bola até a área e entregá-la para o atacante fazer o gol. “O grupo diretor é esse cara que arma a jogada e coloca a ligação dupla, mas o gol é feito pelo reagente oxidante”, esclarece Santana.
Perspectivas
A pesquisa foi realizada em parceria com o Departamento de Química do Instituto de Pesquisa Scripps, da Califórnia, e com o Núcleo de Pesquisas em Ciências Exatas e Tecnológicas da Universidade de Franca (Unifran). Em 2022, o grupo do professor De Lucca já havia conseguido oxidar uma molécula de terpeno, mas de maneira direta – isto é, sem a criação da olefina –, permitindo que o oxigênio chegasse apenas a posições mais curtas. Por esse motivo, Santana realizou os experimentos na instituição americana, que já empregava a desidrogenação com o cobre e o paládio, para aprender a realizar a técnica.
Já a Unifran foi responsável por isolar o ácido caurenoico (C20H30O2, um composto da classe dos terpenos) das folhas de guaco. Esse ácido foi utilizado na realização dos experimentos junto com o breu (resina oriunda de pinheiros ou da árvore almescla) e o adoçante estévia, encontrado em qualquer supermercado. “O estévia tem um terpeno no meio e três unidades de glicose, e a gente consegue tirar a glicose para ficar apenas com o terpeno. Nós ainda não fizemos isso, mas seria um sonho pegar esse produto e, com duas ou três transformações, criar um quimioterápico”, revela o professor.
Com os experimentos, Santana chegou a cinco posições dentro dos terpenos, incluindo o carbono C1, que nunca havia sido acessado, e conseguiu sintetizar dez metabólitos diferentes. Embora as moléculas obtidas não tenham potencial medicamentoso, os resultados foram importantes para demonstrar a eficácia da nova técnica na geração de outras substâncias. O objetivo, a partir de agora, é continuar utilizando a metodologia nas pesquisas orientadas por De Lucca que focam na obtenção de metabólitos por meio da oxidação, na tentativa de acessar os 15 carbonos restantes.
Com informações da Unicamp